Н.Л. Григоренко, Е.Н. Хайлов, Э.В. Григорьева, А.Д. Клименкова. Модель конкуренции Лотки — Вольтерры с немонотонной функцией терапии для нахождения оптимальных стратегий лечения раковых заболеваний крови ... С. 79-98

УДК 517.977.1

MSC: 49J15, 58E25, 92D25

DOI: 10.21538/0134-4889-2021-27-2-79-98

Работа последнего автора выполнена при поддержке Московского центра фундаментальной и прикладной математики.

Взаимодействие концентраций здоровых и раковых клеток при заболеваниях, связанных с раком крови, описывается двумерной моделью конкуренции Лотки — Вольтерры. В эту модель добавляется дифференциальное уравнение, задающее изменение концентрации химиотерапевтического препарата во время лечения. Это уравнение включает в себя ограниченную управляющую функцию, определяющую интенсивность поступления такого препарата в кровоток пациента. Эффективность применяемого лечения описывается с помощью немонотонной функции терапии. Ставится задача минимизации взвешенной разности концентраций раковых и здоровых клеток в конечный момент времени заданного периода лечения для рассматриваемой трехмерной управляемой системы. Применение принципа максимума Понтрягина позволяет аналитически изучить свойства оптимального управления. Выделяются и подробно исследуются случаи, когда такое управление является релейной функцией, а также случаи, когда наряду с релейными участками оно может содержать особые режимы первого и второго порядков. Установленные аналитические результаты подтверждаются численными расчетами, выполненными для различных значений параметров и начальных условий рассматриваемой задачи минимизации.

Ключевые слова: модель конкуренции Лотки — Вольтерры, немонотонная функция терапии, нелинейная управляемая система, принцип максимума Понтрягина, функция переключений, релейное управление, особый режим, четтеринг

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.   Дроздова М.В., Дроздов А.А. Заболевания крови. Полный справочник. М.: Эксмо, 2008. 15 с.

2.   Козинец Г.И., Стуклов Н.И., Тюрина Н.Г. Учебник по гематологии. М.: Практическая медицина, 2018. 336 с.

3.   Григоренко Н.Л., Хайлов Е.Н., Григорьева Э.В., Клименкова А.Д. Оптимальные стратегии лечения раковых заболеваний в математической модели конкуренции Лотки — Вольтерры // Тр. Ин-та математики и механики УрО РАН. 2020. Т. 26, № 1. C. 71–88.
doi: 10.21538/0134-4889-2020-26-1-71-88 

4.   Khailov E.N., Klimenkova A.D., Korobeinikov A. Optimal control for anticancer therapy // Extended abstracts spring 2018 / eds. A. Korobeinikov, M. Caubergh, T. L$\acute{\mathrm{a}}$zaro, J. Sardany$\acute{\mathrm{e}}$s. Basel: Birkh$\ddot{\mathrm{a}}$user, 2019. P. 35–43. (Trends in Math.; vol. 11). doi: 10.1007/978-3-030-25261-8_6 

5.   Grigorenko N.L., Khailov E.N., Klimenkova A.D., Korobeinikov A. Program and positional control strategies for the Lotka-Volterra competition model // Stability, control and differential games / eds. A. Tarasyev, V. Maksimov, T. Filippova. Proc. Intern. Conf. “Stability, Control, Diff. Games” (SCDG2019). Cham, Switzerland AG: Springer Nature, 2020. P. 39–49. doi: 10.1007/978-3-030-42831-0_4 

6.   Sol$\acute{\mathrm{e}}$ R.V., Deisboeck T.S. An error catastrophe in cancer? // J. Theor. Biol. 2004. Vol. 228. P. 47–54. doi: 10.1016/j.jtbi.2003.08.018 

7.   Sol$\acute{\mathrm{e}}$ R.V., Gonzalez-Garcia I., Costa J. Spatial dynamics in cancer // Complex Systems Science in Biomedicine / eds. T.S. Deisboeck, J.Y. Kresh. N Y: Springer, 2006. P. 557–572. (Topics in Biomedical Engineering International Book Series).

8.   Кучумов А.Г. Математическое моделирование и биомеханический подход к описанию развития, диагностике и лечения онкологических заболеваний // Российский журнал биомеханики. 2010. Т. 14, № 4. С. 42–69.

9.   Братусь А.С., Новожилов А.С., Платонов А.П. Динамические системы и модели биологии. М.: Физматлит, 2010. 400 c.

10.   Тарасевич Ю.Ю. Математическое и компьютерное моделирование. Вводный курс. М.: Либроком, 2013. 152 с.

11.   Todorov Y., Fimmel E., Bratus A.S., Semenov Y.S., Nuernberg F. An optimal strategies for leukemia therapy: a multi-objective approach // Russ. J. Numer. Anal. Math. Model. 2011. Vol. 26, no. 6. P. 589–604. doi: 10.1515/rjnamm.2011.035 

12.   Bratus A.S., Fimmel E., Todorov Y., Semenov Y.S., NЈurnberg F. On strategies on a mathematical model for leukemia therapy // Nonlinear Analysis: Real World Appl. 2012. Vol. 13. P. 1044–1059. doi: 10.1016/j.nonrwa.2011.02.027 

13.   Fimmel E., Semenov Y.S., Bratus A.S. On optimal and suboptimal treatment strategies for a mathematical model of leukemia // Math. Biosci. Eng. 2013. Vol. 10, no. 1. P. 151–165. doi: 10.3934/mbe.2013.10.151 

14.   Ли Э.Б., Маркус Л. Основы теории оптимального управления. М.: Наука, 1972. 576 c.

15.   Васильев Ф.П. Методы оптимизации. М.: Факториал Пресс, 2002. 824 c.

16.   Sch$\ddot{\mathrm{a}}$ttler H., Ledzewicz U. Geometric optimal control: theory, methods and examples. N Y; Heidelberg; Dordrecht; London: Springer, 2012. 640 p. doi: 10.1007/978-1-4614-3834-2 

17.   Sch$\ddot{\mathrm{a}}$ttler H., Ledzewicz U. Optimal control for mathematical models of cancer therapies: an applications of geometric methods. N Y; Heidelberg; Dordrecht; London: Springer, 2015. 496 p. doi: 10.1007/978-1-4939-2972-6 

18.   Zelikin M.I., Borisov V.F. Theory of chattering control with applications to astronautics, robotics, economics, and engineering. Boston: Birkh$\ddot{\mathrm{a}}$user, 1994. 244 p. doi: 10.1007/978-1-4612-2702-1 

19.   Левин А.Ю. Неосцилляция решений уравнения $x^{(n)}+p_{1}(t)x^{(n-1)}+\dots+p_{n}(t)x=0$ // Успехи мат. наук. 1969. Т. 24, вып. 2. С. 43–96.

20.   Bonnans F., Martinon P., Giorgi D., Gr$\acute{\mathrm{e}}$lard V., Maindrault S., Tissot O., Liu J. BOCOP 2.0.5 — user guide [e-resource]. February 8, 2017. URL http://bocop.org 

Поступила 16.12.2020

После доработки 18.01.2021

Принята к публикации 1.02.2021

Григоренко Николай Леонтьевич
д-р физ.-мат. наук, профессор
фак. ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва
e-mail: grigor@cs.msu.su

Хайлов Евгений Николаевич
канд. физ.-мат. наук, доцент
фак. ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва
e-mail: khailov@cs.msu.su

Григорьева Эллина Валерьевна
канд. физ.-мат. наук, профессор
Техасский женский университет, США
e-mail: egrigorieva@mail.twu.edu

Клименкова Анна Дмитриевна
студент
фак. ВМК МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва
e-mail: klimenkovaad@mail.ru

Ссылка на статью: Н.Л. Григоренко, Е.Н. Хайлов, Э.В. Григорьева, А.Д. Клименкова. Модель конкуренции Лотки — Вольтерры с немонотонной функцией терапии для нахождения оптимальных стратегий лечения раковых заболеваний крови // Тр. Ин-та математики и механики УрО РАН. 2021. Т. 27, № 2. С. 79-98

English

N.L. Grigorenko, E.N. Khailov, E.V. Grigor’eva, A.D. Klimenkova. Lotka–Volterra competition model with nonmonotone therapy function for finding optimal strategies in the treatment of blood cancers

The interaction of healthy and cancer cell concentrations in diseases associated with blood cancer is described by a two-dimensional Lotka–Volterra competition model. A differential equation specifying the change in the concentration of a chemotherapeutic drug during treatment is added to the model. This equation includes a bounded control function determining the rate at which such a drug enters the patient’s bloodstream. The effectiveness of the used treatment is described by a nonmonotone therapy function. The problem is to minimize the weighted difference between the concentrations of cancer and healthy cells at the end of a given treatment period for the considered three-dimensional controlled system. Application of the Pontryagin maximum principle allows to analytically study the properties of the optimal control. We single out and investigate possible cases when such control is a bang-bang function and also the cases when, along with the bang-bang portions, it can contain singular regimes of the first and second orders. The established analytical results are confirmed by numerical calculations performed for different values of parameters and initial conditions of the considered minimization problem.

Keywords: Lotka–Volterra competition model, nonmonotone therapy function, nonlinear control system, Pontryagin maximum principle, switching function, bang-bang control, singular regime, chattering

Received December 16, 2020

Revised January 18, 2021

Accepted February 1, 2021

Funding Agency: The research of A.D. Klimenkova is supported by the Moscow Center for Fundamental and Applied Mathematics.

Nikolai Leont’evich Grigorenko, Dr. Phys.-Math. Sci., Prof., Faculty of Computational Mathematics and Cybernetics, Lomonosov Moscow State University, Moscow, 119992, Russia, e-mail: grigor@cs.msu.ru

Evgenii Nikolaevich Khailov, Cand. Sci. (Phys.-Math.), Faculty of Computational Mathematics and Cybernetics, Lomonosov Moscow State University, Moscow, 119992, Russia, e-mail: khailov@cs.msu.su

Ellina Valer’evna Grigorieva, Cand. Sci. (Phys.-Math.), Prof., Department of Mathematics and Computer Sciences, Texas Woman’s University, TX 76204, USA, e-mail: egrigorieva@mail.twu.edu

Anna Dmitrievna Klimenkova, undergraduate student, Faculty of Computational Mathematics and Cybernetics, Lomonosov Moscow State University, Moscow, 119992, Russia, e-mail: klimenkovaad@mail.ru

Cite this article as: N.L. Grigorenko, E.N. Khailov, E.V. Grigorieva, A.D. Klimenkova. Lotka–Volterra competition model with nonmonotone therapy function for finding optimal strategies in the treatment of blood cancers. Trudy Instituta Matematiki i Mekhaniki UrO RAN, 2021, vol. 27, no. 2, pp. 79–98.

[References -> on the "English" button bottom right]